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Nature子刊解答重要谜题:降解蛋白为何需要两个系统?

生物通报道:FAT10是一种小而强大的蛋白质,如果它与一个靶标蛋白结合在一起,就会释放出降解这个蛋白的信号,因此可以说FAT10是降解的标记系统。但是这种降解标记效率不高,相反其生物竞争者:泛素能循环使用,效率更高。对于整个生物系统来说,FAT10与泛素的并存似乎有些浪费。

康斯坦茨大学和Thurgau生物技术研究所的研究团队提出了他们的解答,他们通过成功分析FAT10的结构,发现了FAT10和泛素的重要差别,并指出这将有助于研发新型的癌症治疗方法。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

康斯坦茨大学免疫学工作组的负责人Marcus Groettrup教授多年来从事FAT10研究,他们通过X射线晶体学和磁共振波谱获得并分析了FAT10的高分辨率结构。

“我们发现FAT10的一个重要机制,这与泛素完全不同,这种机制对于整个泛素系统来说非常有趣,”Groettrup教授说,泛素只具有一个结构域,FAT10有两个结构域(特殊的蛋白功能)。研究人员发现这两个结构域是通过一个灵活的接头连接,它们的折叠要比泛素的紧密性小得多。更重要的是,FAT10还有一个短小的无序延伸。

FAT10的特殊结构

研究发现FAT10蛋白的松散折叠和无序延伸具有重要的调控功能,能简化靶标分子的降解过程,因此不用像泛素系统一样,需要上游部分复杂的底物去折叠过程,不需要26S蛋白酶体。FAT10可以轻易的解折叠结构域,从而拉开附着的靶标蛋白,使其降解。

之前的研究表明泛素和FAT10具有完全不同的结合性质。让研究人员感到吃惊的是,这项研究表明这两种蛋白实际上折叠基础是相同的,但FAT10和泛素的表面完全不同,这决定了它们能与什么蛋白结合。因此,这两种标记系统具有不同的相互作用伴侣。炎症组织中主要发现的是FAT10,“没有炎症,它几乎就不出现”,Groettrup说,他认为在这种情况下,标记系统与蛋白一起降解是再好不过了。

另一个值得注意的是:“在13种不同类型的癌症中,FAT10过量表达,这也就是说FAT10对癌细胞发展是有利,”Groettrup说,比如,如果FAT10结合上抑制肿瘤生长的蛋白质,实际上就能降解这些蛋白,促进癌细胞生长。

因此鉴于这种情况,可以考虑开发一种抗癌药物,抑制FAT10和靶蛋白结合。

(生物通)

原文标题:

The structure of the ubiquitin-like modifier FAT10 reveals an alternative targeting mechanism for proteasomal degradation
Nature Communications Volume 9, Article number: 3321 (2018)

https://doi.org/10.1038/s41467-018-05776-3


文章分类: 行业新闻
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